Totally Spies! kể về ba cô bạn gái "có cá tính" phải đối mặt với cuộc sống thường nhật ở trường trung học cũng như những áp lực khó lường của hoạt động gián điệp quốc tế. Họ phải đối mặt với những kẻ phản diện đáng sợ nhất - và điên rồ nhất - mỗi kẻ đều có một âm mưu riêng cho những hành vi thô lỗ, ma quỷ trên toàn cầu.